Uno studio pubblicato sulla rivista scientifica Nature ha rivelato che la disregolazione del segnale mTOR è un meccanismo comune alla base della lissencefalia, una rara malformazione genetica che impedisce la formazione dei solchi e delle circonvoluzioni corticali, lasciando la superficie cerebrale liscia. Questa condizione è spesso associata a epilessia, gravi disabilità intellettive e altri disturbi del neurosviluppo.
La via di segnalazione mTOR (mammalian Target of Rapamycin) è un complesso proteico che regola la crescita cellulare e lo sviluppo cerebrale, influenzando la sintesi proteica e la crescita dei neuroni. Svolge un ruolo chiave nella formazione della corteccia cerebrale, controllando la proliferazione e la migrazione neuronale nelle prime fasi dello sviluppo fetale. Un malfunzionamento di questa via può compromettere lo sviluppo del cervello, come accade nella lissencefalia.
Ce Zhang e gli altri ricercatori della Yale School of Medicine hanno scoperto mutazioni recessive nel gene PIDD1 in pazienti affetti da questa condizione. Il gene PIDD1 codifica per una proteina coinvolta nella regolazione della morte cellulare programmata (apoptosi) e nella risposta al danno al DNA. Le mutazioni riscontrate sembrano interferire con lo sviluppo corticale, in parte riducendo l'attività della via mTOR.
Per approfondire l'impatto di queste mutazioni, gli scienziati hanno utilizzato cellule staminali pluripotenti indotte (iPS) derivate da cellule dei follicoli piliferi di pazienti e familiari sani, creando organoidi cerebrali, modelli tridimensionali che simulano lo sviluppo del cervello umano. Gli organoidi provenienti da pazienti presentavano strutture corticali ispessite e una ridotta attività della via mTOR.
Per verificare se fosse possibile correggere questa alterazione, i ricercatori hanno utilizzato la tecnologia CRISPR-Cas9, un avanzato strumento di editing genetico che permette di modificare con precisione il DNA. La tecnica utilizza una guida molecolare per identificare la sequenza mutata e l'enzima Cas9 per tagliarla, consentendo l'inserimento di una versione sana del gene. Applicando CRISPR-Cas9, i ricercatori hanno corretto la mutazione nel gene PIDD1 degli organoidi cerebrali, osservando il ripristino di una struttura corticale normale e un aumento dell'attività della via mTOR.
Questa scoperta suggerisce che la disregolazione della via mTOR possa essere un fattore chiave nella lissencefalia, indipendentemente dal gene specifico coinvolto, e che il ripristino della sua attività potrebbe rappresentare un approccio terapeutico promettente. Al momento, non esistono trattamenti in grado di invertire i difetti strutturali cerebrali legati alla lissencefalia. Tuttavia, l'uso di CRISPR-Cas9 ha dimostrato un potenziale straordinario, aprendo la strada a nuove prospettive per il trattamento di questo e di altri disturbi del neurosviluppo.
I ricercatori stanno ora esplorando se la disregolazione della via mTOR sia coinvolta in altre forme genetiche di lissencefalia e stanno anche valutando la possibilità di sviluppare farmaci in grado di modulare questa via e correggere eventuali anomalie dello sviluppo cerebrale a questa associate.
Riferimenti
Zhang, C., Liang, D., Ercan-Sencicek, A.G. et al. Dysregulation of mTOR signalling is a converging mechanism in lissencephaly. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08341-9