Negli ultimi tre anni i sintomi nucleari dei disturbi dello spettro autistico sono stati associati ad un'ampia gamma di mutazioni geniche. Molti dei geni implicati codificano per proteine dei neuroni cerebrali coinvolte nella formazione di sinapsi, cioè di quelle strutture che permettono ai neuroni stessi di comunicare fra loro. Questo sistema capillare di connessione è fondamentale per il buon funzionamento del cervello, dalle capacità d'apprendimento a quelle di memoria, dalla determinazione del movimento delle varie parti del corpo all'integrazione delle afferenze sensoriali.
Che mutazioni genetiche di frequente riscontro nei disturbi dello sviluppo relazionale ed intellettivo siano in grado di ridurre significativamente la comunicazione fra cellule cerebrali è noto da alcuni anni. Si è infatti progressivamente osservato che più di cento disturbi genetici si associano con un fenotipo autistico, attraverso meccanismi distinti ma più o meno direttamente coinvolti nella formazione o nel funzionamento delle sinapsi.
Come ripetutamente comunicato in pubblicazioni precedenti di questo sito, uno dei geni più studiati è stato lo SHANK3 (SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3). Si trova nel cromosoma 22 e codifica per una proteina omonima, conosciuta anche come ProSAP2 (Proline-rich synapse-associated protein 2), coinvolta nella formazione di sinapsi e nella maturazione di spine dendritiche ma anche nella connessione dei recettori di vari neurotrasmettitori, di canali ionici e di altre proteine di membrana al citoscheletro actinico ed alle vie di segnalazione legate alla proteina G.
SHANK3 è risultata ripetutamente alterata nella sindrome da delezione 22q13 (sindrome di Phelan-McDermid), nei disturbi dello spettro autistico, nella schizofrenia e nella disabilità intellettiva.
Nel 2011 gli effetti delle mutazioni di siti diversi del gene SHANK3 sono state studiati sia in modelli animali che in vitro. Nei topi è stato osservato un significativo impatto sui comportamenti sociali mentre le culture neuronali con una copia aggiuntiva del gene hanno mostrato un incremento d'attività elettrica, del numero e delle dimensioni delle spine dendritiche.
Un primo tentativo di individuare con precisione la funzione specifica di SHANK3 è stato fatto dall'Istituto di neuroscienze del CNR. I ricercatori di questo gruppo hanno notato che i neuroni in cui l’espressione dello SHANK3 era stata bloccata attraverso inibitori dell’RNA mostravano sulle membrane sinaptiche una riduzione selettiva dei recettori glutammatergici di tipo 5 (mGluR5).
L’affascinante percorso da queste prime scoperte a quelle più recenti del gruppo neozelandese verrà trattato nella seconda parte.
RIFERIMENTI
- Arons MH, Thynne CJ, Grabrucker AM, Li D, Schoen M, Cheyne JE, Boeckers TM, Montgomery JM, Garner CC. Autism-Associated Mutations in ProSAP2/Shank3 Impair Synaptic Transmission and Neurexin-Neuroligin-Mediated Transsynaptic Signaling. J Neurosci, 2012 Oct 24; 32(43): 14966-78.
- Durand CM, Perroy J, Loll F, Perrais D, Fagni L, Bourgeron T, Montcouquiol M, Sans N. SHANK3 mutations identified in autism lead to modification of dendritic spine morphology via an actin-dependent mechanism. Mol Psychiatry, 2012 Jan;17(1):71-84.
- Herbert MR. SHANK3, the synapse, and autism. N Engl J Med. 2011 Jul 14;365(2):173-5. Erratum in: N Engl J Med. 2011 Nov 10;365(19):1848.
- Verpelli C, Dvoretskova E, Vicidomini C, Rossi F, Chiappalone M, Schoen M, Di Stefano B, Mantegazza R, Broccoli V, Böckers TM, Dityatev A, Sala C. Importance of Shank3 protein in regulating metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) expression and signaling at synapses. J Biol Chem. 2011 Oct 7;286(40):34839-50.