Un gruppo multidisciplinare di ricercatori francesi, coordinato da Thomas Bourgeron dell’Istituto Pasteur di Parigi, ha recentemente identificato alcune alterazioni genetiche principali alla base della sindrome di Phelan-McDermid. I risultati sono stati pubblicati su Nature, NPJ Genomic Medicine, una delle più prestigiose riviste scientifiche.
Scopo principale del lavoro, intitolato “A framework to identify contributing genes in patients with Phelan-McDermid syndrome” è stato quello di mappare diverse regioni genomiche associate ad un alto rischio della sindrome di Phelan-McDermid. Tale sindrome, detta anche monosomia 22q13, è talmente rara da avere un'incidenza non definita. Secondo i dati della Fondazione Sindrome di Phelan-Mcdermid, i pazienti affetti nel mondo sono circa 600. La difficoltà di reperire dati precisi a riguardo è accentuata anche dal fatto che questa malattia è spesso sottodiagnosticata perché confusa con altre patologie che comportano ritardo mentale, dello sviluppo motorio e linguistico.
La sindrome di Phelan-Mcdermid include una serie di disfunzioni che si rendono evidenti a partire dall’infanzia e che intaccano la sfera dello sviluppo intellettivo, motorio e del linguaggio. Le alterazioni dei comportamenti sociali e della gamma di interessi soddisfano spesso i criteri diagnostici del disturbo dello spettro autistico. Le caratteristiche fisiche che accomunano i portatori sono crescita accelerata, mani grandi e carnose, ciglia lunghe, unghie dei piedi displastiche, ridotta percezione del dolore e movimenti accelerati della bocca. Tutti i pazienti mostrano anche una riduzione del tono muscolare con diminuzione della forza.
Tale condizione clinica è causata da una delezione della parte distale del cromosoma 22q13, che include il gene SHANK3. Sebbene SHANK3 sia considerato uno dei principali geni implicati nella sindrome di Phelan-McDermid, i fattori che concorrono a modulare la severità della sindrome rimangono ampiamente sconosciuti. Infatti, alcune evidenze scientifiche suggeriscono che potrebbero essere molteplici i cambiamenti/riarrangiamenti cromosomici che influiscono sulla sintomatologia in persone con Phelan-McDermid Syndrome. Finora solo pochi studi, purtroppo, hanno valutato la prevalenza delle caratteristiche cliniche associate alle regione 22q13. A tal proposito, gli autori della ricerca francese hanno esplorato le caratteristiche cliniche e condotto specifiche analisi genomiche in 85 persone (inclusi due feti) con sindrome di Phelan-McDermid. Lo studio della relazione genotipo-fenotipo in questa sindrome rappresenta un interessante passo avanti e getta solide basi per la valutazione di nuove strategie di trattamento, anche nei confronti dei disturbi del neurosviluppo in generale.
Il primo step dello studio è stato quello di esaminare la struttura anatomica del cervello di 35 pazienti. Sfruttando le potenzialità della tecnica MRI, i ricercatori hanno acquisito una serie di immagini cerebrali, individuando la presenza di anomalie strutturali nel 65,7% dei soggetti. Successivamente, la ricerca è stata focalizzata sui riarrangiamenti cromosomici che caratterizzano la popolazione con sindrome di Phelan-McDermid. Nell’ampio campione di questo studio, in 78 pazienti è stata riscontrata una delezione, che include il gene SHANK3, mentre in altri 7 una duplicazione della regione 22q13. L’ampiezza dei segmenti genomici deleti o duplicati era molto diversa. Il dato conferma che l’ampia variabilità fenotipica è associata ad un’ampia eterogeneità genomica in persone con sindrome di Phelan-McDermid. Andando nei dettagli della caratterizzazione genomica, avvalendosi della hierarchical clustering analisi, il team francese ha scoperto che questa variabilità genomica può essere definita in 4 clusters differenti. In particolare, hanno osservato che la popolazione di pazienti con delezioni genomiche più piccole aveva una maggiore probabilità di presentare una sintomatologia ASD mentre la popolazione caratterizzata da delezioni più ampie una simile probabilità di essere non verbale. La “taglia” della delezione 22q13, almeno in parte, è in grado di spiegare la presenza e la severità dei sintomi della sindrome. Questi risultati ancora una volta ribadiscono che una dettagliata mappatura delle regioni genomiche è fondamentale per identificare il contributo di geni candidati con un alto rischio di essere associati a specifici aspetti clinici in persone con sindrome di Phelan-McDermid. Infine, gli studiosi avvalendosi della tecnologia array sono andati ad identificare le copy number variants (CNVs). Su 63 persone, ben 41 erano portatori di almeno una CNV nelle sequenze di un gene associato ad una condizione neuropsichiatrica. In alcuni casi hanno identificato rilevanti CNVs in loci associati a rischio di autismo, come ad esempio 16p11.2 e 15q11q13. Ultima, ma non meno importante, evidenza che conferma l’eterogeneità genetica e clinica di pazienti con delezione SHANK3, emerge dall’analisi di una famiglia multiplex inclusa nello studio. E’ stata riportata, infatti, la trasmissione ereditaria della delezione SHANK3 a 5 figlie affette da una madre senza ASD né disabilità intellettiva. Questo dato è la prova del fatto che in alcuni individui con delezione SHANK3 potrebbero esserci meccanismi compensatori che conferiscono resilienza alla mutazione SHANK3.
Le scoperte di questo studio risultano molto interessanti e sostengono l’ipotesi secondo cui le persone con sindrome di Phelan-McDermid hanno una complessa architettura genetica in cui intervengono diversi fattori di rischio. Va sottolineato come questi risultati avvalorano la teoria multiple hit già ampiamente sostenuta dalla comunità scientifica internazionale, secondo cui diversi loci genici (comeanche diversi fattori ambientali) possono modulare la severità degli aspetti clinici. Più grandi coorti di individui con delezioni/duplicazioni 22q13, su cui condurre più dettagliate analisi di fenotipizzazione e di whole genome sequencing data, potrebbero permetterci di identificare in futuro, non solo i geni,ma anche i sottostanti meccanismi compensatori, associati a specifici aspetti clinici della sindrome di Phelan-McDermid. La comprensione dell’eziologia di questa sindrome ha implicazioni terapeutiche importanti per tutti i disturbi del neurosviluppo.
RINGRAZIAMENTI
Si ringrazia la Dott.ssa Maria Luisa Scattoni per la redazione della maggior parte del presente articolo. La Dott.ssa Maria Luisa Scattoni è ricercatrice presso il Servizio di Coordinamento e Supporto alla Ricerca dell'Istituto Superiore di Sanità e coordinatrice del Network Italiano per il riconoscimento precoce dei disturbi dello spettro autistico e dell'Osservatorio Nazionale per il monitoraggio dei disturbi dello spettro autistico.
RIFERIMENTI
Tabet A.C., Rolland T. […] Bourgeron T. (2017). A framework to identify contributing genes in patients with Phelan-McDermid syndrome. npj Genomic Medicine, 2, 32.