La disabilità intellettiva caratterizza il 2-3% della popolazione mondiale, rappresenta un raggruppamento meta-sindromico, cioè un insieme di sindromi diverse, accomunate da una compromissione di capacità cognitive già dai primi anni di vita, che limita l'acquisizione di abilità in vari ambiti, incluso quello delle relazioni interpersonali.
Attualmente non esistono farmaci in grado di migliorare queste disfunzioni, ma le ricerche della Dott.ssa Maria Passafaro e dei suoi collaboratori dell'Istituto di Neuroscienze CNR di Milano sembrano aprire nuove prospettive.
Alcune forme di disabilità intellettiva grave sono causate da mutazioni del gene TM4SF2 ( n. 2 of the TransMembrane 4 SuperFamily), che codifica per la proteina omonima, detta anche TSPAN7. Quest'ultima fa parte delle tetraspanine, una famiglia di proteine della membrana delle cellule di tutti gli animali eucarioti pluricellulari, caratterizzata dalla presenza di quattro domini idrofobi e coinvolta nella trasduzione di segnali necessari allo sviluppo, all'attivazione e alla motilità della cellula stessa. Nell'uomo TM4SF2 si trova nel cromosoma X e dunque le alterazioni di TSPAN7 (TetraSPANina 7) sono tipiche delle disabilità intellettive legate a questo eterosoma, ma sono state reperite anche in malattie neuropsichiatriche, come la corea di Huntington e la distrofia miotonica; più recentemente la proteina è risultata coinvolta anche in disturbi endocrinologi: autoanticorpi anti-TSPAN7 sono stati reperiti nel diabete di tipo 1.
In studi precedenti i ricercatori del CNR avevano rilevato che in colture di neuroni la down-regulation di TSPAN7 mediata da shRNA influenzava il trasporto di recettori AMPA attraverso un'amplificazione dell'interazione fra PICK1 e GRIA2, e di conseguenza aumentava la ritenzione intracellulare dello stesso recettore AMPA.
Il recettore AMPA (o recettore per il quisqualato, agonista naturale trovato nei semi della noce quisquala della Cambogia) è un recettore ionotropico post-sinaptico non-NMDA, per il glutammato e altri composti, tra cui l'AMPA (alfa-Amino-3-Idrossi-5-Metil-4-isoxazolone propionato), importante per la trasmissione sinaptica eccitatoria rapida del sistema nervoso centrale; la sua localizzazione finale è al centro della membrana post-sinaptica, dove genera un potenziale post sinaptico eccitatorio molto rapido ma debole; è coinvolto nella trasmissione di informazioni non destinate ad essere ritenute (memorizzate) a lungo.
Il recettore AMPA è ionotropico, cioè il legame con i suoi agonisti ne provoca una modifica della forma facendolo diventare un canale aperto per il transito di specifici ioni (sodio, potassio e in alcuni casi il calcio); viene definito anche un recettore non-NMDA perchè non viene attivato dall'N-metil-D-aspartato.
Il glutammato (o acido L-glutammico) è uno dei neurotrasmettitori eccitatori più rappresentato nel sistema nervoso centrale; si lega con due tipologie di recettori: ionotropico (in cui il legame recettore-neurotrasmettitore modifica direttamente la permeabilità di membrana mediante modifiche conformazionali) e metabotropico (in cui il legame recettore-neurotrasmettitore regola indirettamente l'accesso al canale, attivando una cascata di eventi intermedi all'interno della cellula).
Di recettori ionotropici esistono due sottoclassi: NMDA e non-NMDA, a seconda dell'agonista che li attiva. I recettori ionotropici NMDA vengono attivati sia dal glutammato che dall'NMDA (N-metil-D-aspartato); i recettori non-NMDA vengono attivati dal glutammato, dal quisqualato, dal kainato e dall'AMPA.
PICK1 (Protein Interacting with C Kinase 1) è una proteina in grado di legare e di posizionare molte delle proteine presenti nelle membrane cellulari, fra cui i vari recettori del glutammato. GRIA2, detta anche GLUR2, GLURB, GluA2, è la seconda delle 4 subunità del recettore AMPA.
La Dott.ssa Passafaro e il suo gruppo hanno scoperto che in modelli murini il blocco del funzionamento di TSPAN7 determina alterazioni della struttura delle sinapsi eccitatorie dei neuroni dell'ippocampo, della loro funzionalità e dunque una compromissione delle funzioni cognitive. Questi cambiamenti si associano ad alterazioni dei livelli dei recettori AMPA. I ricercatori hanno scoperto anche che nei topi con soppressione del gene TM4SF2 intervenire sull'interazione fra PICK1 e GRIA2 può ristabilire il funzionamento sinaptico e che, ancor più importante, la somministrazione di ampachina CX516 può potenziare l'attività dei recettori AMPA e riportare il fenotipo neurologico alla normalità. Queste acquisizioni suggeriscono che i farmaci in grado di modulare i recettori AMPA potrebbero avere un qualche valore terapeutico per la disabilità intellettiva legata a mutazioni del gene TM4SF2.
La Dott.ssa Maria Passafaro si è laureata in scienze biologiche all'Università di Messina ed è rientrata in Italia, dopo un'esperienza di ricerca presso l'Harvard Medical School di Boston, grazie al programma carriere di Telethon.
RIFERIMENTI
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