Nelle persone con disabilità intellettiva e in quelle con autismo i trattamenti farmacologici psicoattivi sono frequenti ma spesso apparentemente poco efficaci. Ad esempio nei casi con disturbi del sonno, la buona risposta iniziale alla melatonina scompare dopo poche settimane di trattamento e tende a ripresentarsi dopo una consistente riduzione della dose di principio attivo.
Circa il 50% dell'inefficacia o della rapida perdita d'efficacia dei trattamenti psicoattivi nella disabilità intellettiva e nell'autismo sembra dovuta a variazioni individuali dell'attività degli enzimi epatici che attivano e smaltiscono i farmaci, in particolare le isoforme del citocromo P450 (CYP450). Le reazioni catalizzate da queste proteine sono svariate, dall’ossidrilazione di composti alifatici o aromatici, alla formazione di epossidi e all’ossidazione di alcoli. Oltre a eliminare composti esogeni, collaborano alla biosintesi del colesterolo e alla steroidrogenesi degli ormoni steroidei.
Alcune varianti dei geni che codificano per le isoforme del CYP450 riducono o aboliscono del tutto la capacità di metabolizzare i farmaci, determinandone l’aumento nel sangue e dei conseguenti effetti collaterali. Di contro, i pazienti che metabolizzano i farmaci molto rapidamente finiscono con l’averne livelli plasmatici e cerebrali molto bassi, con riduzione dell’efficacia.
Già 5 anni fa era stato dimostrato che la mancanza di risposta al trattamento con melatonina nelle persone con autismo era legata ad un rallentamento, geneticamente determinato, del metabolismo endogeno della sostanza, ad opera dell'isoforma 1A2 del citocromo P450 epatico.
Lo scorso anno è stato rilevato che nelle persone con autismo e con disabilità intellettiva la risposta e gli effetti indesiderati ai trattamenti con risperidone è chiaramente in relazione col diverso genotipo e dunque con la diversa attività metabolica dell'isoforma 2D6 del citocromo P450.
Durante il 28° congresso internazionale della ECNP (European College of Neuropsychopharmacology), che si è appena concluso, è stato presentato un test capace di misurare le variazioni delle porzioni di DNA responsabili della produzione delle varie isoforme del CYP450.
La prima formulazione di questo test, denominata GeneSight, impiega un approccio farmacogenomico combinato, identificando le variazioni geniche delle isoforme 2D6, C19, 2C9, 1A2, 2B6, 3A4 del CYP450 e di due nodi centrali del sistema di trasmissione neuronale mediato dalla serotonina, il trasportatore SLC6A4 e il recettore HTR2A. Il test è già stato sottoposto a tre diversi studi clinici dal Dottor Anthony Altar, Vice-presidente della Assurex Health, mostrando sensibilità costantemente elevata e proponendosi come uno strumento fondamentale per indirizzare la scelta di un farmaco e per migliorarne l'efficacia.
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