La sindrome di Pitt-Hopkins (PHS) è stata descritta per la prima volta nel 1978 da Pitt e Hopkins in un articolo pubblicato sull'Australian Pediatric Journal. È caratterizzata dall'associazione tra ritardo mentale, dismorfismi facciali e anomalie o irregolarità della respirazione.
Si tratta di una sindrome rara, ad oggi sono stati individuati circa 200 casi in tutto il mondo. Interessa i maschi e le femmine in eguale misura.
I segni facciali comprendono la macrosomia, con denti distanziati, il palato largo e poco profondo, le labbra spesse, gli occhi infossati, il naso con narici svasate e le orecchie con elice spesso. I disturbi psicomotori sono precoci e gravi e comprendono l'ipotonia, l'instabilità della deambulazione, che viene acquisita tardivamente, e l'assenza del linguaggio. Viene mantenuta la prensione volontaria e non sono presenti malformazioni correlate. Sono frequenti la costipazione, il reflusso gastroesofageo, la microcefalia, il ritardo dello sviluppo postnatale e le crisi epilettiche tonico-cloniche. In casi isolati, sono state descritte aree cutanee ipopigmentate, grave miopia, l'ipoplasia del pene e il criptorchidismo. Nella prima infanzia o durante l'adolescenza, limitatamente alla fase di veglia, possono essere presenti disturbi respiratori, che consistono in episodi d'iperventilazione, seguiti a volte da apnea e cianosi.
La sindrome è dovuta a mutazioni eterozigote de novo del gene TCF4 (18p21). Il collegamento con TCF4 è stato stabilito solo nel 2007, quando il gene viene inserito nel gruppo di quelli aventi un ruolo chiave nello sviluppo del sistema nervoso centrale.
La trasmissione è autosomica dominante. È stato descritto qualche caso di mosaicismo somatico parentale.
La diagnosi si basa sull'esame clinico, l'elettroencefalogramma e l'imaging cerebrale mediante risonanza magnetica, che può mostrare una riduzione dell'ippocampo, un'irregolarità della differenziazione dei lobi temporali e, più raramente, un'ipoplasia del corpo calloso o una dilatazione ventricolare. Le principali diagnosi differenziali si pongono con la sindrome di Angelman, di Rett e di Mowat-Wilson.
Fino a qualche anno fa si riteneva che tutti i bambini affetti da PHS presentassero disabilità intellettiva solo di grado grave o gravissimo e fossero incapaci di camminare, parlare e mettersi in relazione con gli altri. Oggi, grazie all'attività del gruppo di supporto internazionale costituito da alcuni familiari nel 2008 su Google, è possibile affermare che molti individui con PHS sono invece creativi, vivaci, gioiosi e continuano ad apprendere nel tempo. Rispetto alle descrizioni fornite dai familiari, quelle della letteratura medica sembrano far riferimento a campioni con maggiore gravità.
Una metanalisi di studi su associazioni genome-wide, pubblicata circa due anni fa su Schizophrenia Bullettin, ha evidenziato che il poliformismo di un singolo nucleotide dell'introne 4 del gene TCF è associabile alla schizofrenia, anche se insieme ad altri marker genici. Il TCF4 contiene l'informazione per la produzione di un fattore di trascrizione elica-loop-elica che interagisce con altri fattori di trascrizione per attivare o reprimere l'espressione del gene stesso.
Forme recessive di PHS possono essere causate da mutazioni dei geni NRXN1 e CNTNAP2. Delezioni di NRXN1 sono state riportate anche nella schizofrenia e varianti di CNTNAP2 sono risultate associate con vari fenotipi neuropsichiatrici.
Tutti questi dati provenienti dalla ricerca più recente suggeriscono che TCF4, NRXN1, e CNTNAP2 fanno parte delle alterazioni biologiche della schizofrenia e di altri disturbi neuropsichiatrici.
Il Journal of Intellectual Disability Research ha appena pubblicato i risultati di uno studio sulla PHS, frutto di una grande collaborazione olandese-americana fra i ricercatori del Lentis Psychiatric Institute di Zuidlaren, del Centro Medico e del Dipartimento di Psichiatria dell'Università di Groningen, del Dipartimento di Neuropsicologia Clinica dell'Università di Amsterdam, dell'Istituto Psichiatrico Parnassia Bavo di Le Hague, del Dipartimento di Epidemiologia della Columbia University e del Dipartimento di Pediatria dell'Università di Amsterdam.
Lo scopo dello studio era di raccogliere dati dettagliati sul funzionamento comportamentale, adattivo e psicologico di 10 individui con PHS, con particolare attenzione alle manifestazioni di tipo autistico. I partecipanti, 4 donne e 6 uomini, vivevano nei Paesi Bassi e in Belgio ed avevano un'età media di 10 anni, con un range compreso fra 32 e 289 mesi. Sono stati sottoposti ad esame psichiatrico ed a numerose valutazione neuropsicologiche strumentali. Sono anche state raccolte molte informazioni dai genitori attraverso interviste e questionari standardizzati. I risultati ottenuti sono stati confrontati con quelli disponibili in letteratura. Tutti i partecipanti presentavano disabilità intellettiva di grado gravissimo, atteggiamento amichevole con pochi comportamenti disadattivi, gravi deficit del linguaggio e delle altre forme di comunicazione, stereotipie motorie frequenti ed intense. La compromissione delle capacità cognitive è risultata per tutti al di sopra di quanto atteso in base alla diagnosi categoriale e venivano soddisfatti i criteri per un disturbo dello spettro autistico.
RIFERIMENTI
- Blake DJ, Forrest M, Chapman RM, Tinsley CL, O'Donovan MC, Owen MJ. TCF4, schizophrenia, and Pitt-Hopkins Syndrome. Schizophr Bull. 2010 May;36(3):443-7.
- Peippo M, Ignatius J. Pitt-Hopkins Syndrome. Mol Syndromol. 2012 Apr;2(3-5):171-180.
- Pitt-Hopkins syndrome international network (http://pitthopkins.org/)
- van Balkom ID, Vuijk PJ, Franssens M, Hoek HW, Hennekam RC. Development, cognition, and behaviour in Pitt-Hopkins syndrome. Dev Med Child Neurol. 2012 Jun 19. doi: 10.1111/j.1469-8749.2012.04339.x. [Epub ahead of print]