Il Premio Nobel per la Fisiologia o Medicina 2026 è stato assegnato a Karl Deisseroth, Peter Hegemann e Georg Nagel «per le loro scoperte riguardanti i canali ionici attivati dalla luce e l’optogenetica». È il riconoscimento a una tecnologia che negli ultimi vent’anni ha profondamente modificato le neuroscienze, permettendo non soltanto di osservare l’attività del cervello, ma di intervenire selettivamente su specifiche popolazioni di cellule nervose e verificarne il ruolo nel comportamento.
L’optogenetica nasce dall’incontro di discipline apparentemente lontane: genetica, biologia molecolare, neuroscienze e ottica.
All’origine della scoperta vi è una piccola alga unicellulare, Chlamydomonas reinhardtii, capace di orientarsi verso la luce. Studiando i meccanismi alla base di questa proprietà, Hegemann e Nagel identificarono delle proteine fotosensibili, le channelrhodopsine, che funzionano come canali ionici attivati dalla luce. Nel 2003 Nagel e collaboratori dimostrarono che la channelrhodopsin-2 (ChR2) poteva rendere una cellula sensibile alla luce e modificarne il potenziale di membrana.
Il passaggio decisivo avvenne poco dopo. Nel 2005 il gruppo di Karl Deisseroth dimostrò che, introducendo il gene della ChR2 nei neuroni dei mammiferi, era possibile controllarne l’attività attraverso impulsi luminosi con una precisione dell’ordine dei millisecondi.
Il principio dell’optogenetica può quindi essere descritto in modo relativamente semplice: attraverso tecniche di ingegneria genetica determinate cellule vengono indotte a esprimere proteine sensibili alla luce; successivamente, illuminandole con specifiche lunghezze d’onda, è possibile aumentarne o ridurne l’attività.
Dietro questa apparente semplicità si nasconde una possibilità sperimentale straordinaria.
Per decenni una parte importante delle neuroscienze si è basata sull’individuazione di associazioni: una determinata regione cerebrale si attiva durante un comportamento, oppure mostra alterazioni nelle persone con una determinata patologia. Ma un’associazione non dimostra necessariamente un rapporto causale.
L’optogenetica permette invece di formulare una domanda differente: che cosa accade se attiviamo o inibiamo proprio quelle cellule, in quel circuito e in quel preciso momento?
È possibile, per esempio, intervenire selettivamente su determinati neuroni dopaminergici o su una specifica connessione fra due strutture cerebrali, lasciando relativamente inalterate le cellule circostanti.
Si è così passati progressivamente da una rappresentazione del cervello basata soprattutto sulle “aree” a una rappresentazione fondata sui circuiti, sulle popolazioni cellulari che li costituiscono e sulle loro interazioni dinamiche.
L’optogenetica ha consentito di studiare con una precisione prima impossibile i circuiti coinvolti in numerose patologie neurologiche.
Nella malattia di Parkinson, per esempio, la manipolazione selettiva delle diverse componenti dei circuiti cortico-striato-pallido-talamici ha contribuito a chiarire il ruolo delle differenti popolazioni neuronali nella produzione dei sintomi motori e può aiutare a identificare nuovi bersagli terapeutici.
Un altro settore di grande interesse è l’epilessia. Nei modelli sperimentali è possibile riconoscere l'insorgenza di attività epilettiforme e intervenire rapidamente su specifiche popolazioni neuronali per contrastarla. Si apre così la prospettiva di sistemi di neuromodulazione “closed-loop”, nei quali l’intervento viene effettuato soltanto quando il sistema riconosce una determinata alterazione dell’attività cerebrale.
L’optogenetica viene inoltre utilizzata nello studio del dolore, delle malattie neurodegenerative, delle lesioni del sistema nervoso e dei meccanismi della plasticità cerebrale.
Le implicazioni possono essere particolarmente rilevanti per la psichiatria.
Depressione, schizofrenia, disturbi d’ansia, dipendenze e altre condizioni psichiatriche non possono infatti essere ricondotte semplicemente all’alterazione di una singola area cerebrale. Coinvolgono reti complesse, nelle quali popolazioni neuronali differenti possono svolgere funzioni molto diverse anche all’interno della stessa struttura.
Nei modelli animali l’optogenetica ha permesso di studiare circuiti implicati nella ricompensa, motivazione, paura, risposta allo stress, memoria, comportamento sociale e dipendenza. Particolare attenzione è stata dedicata alle connessioni fra corteccia prefrontale, amigdala, ippocampo, area tegmentale ventrale, habenula e nucleus accumbens.
Nel campo della depressione, per esempio, gli studi optogenetici hanno identificato numerosi circuiti e popolazioni cellulari capaci di modificare comportamenti correlati all’interazione sociale, alla motivazione e alla risposta alla ricompensa. Una recente revisione sistematica mostra al tempo stesso la ricchezza dei risultati e la loro notevole complessità.
Questo aspetto impone anche una cautela fondamentale. Ridotta interazione sociale, modificazioni del comportamento di ricompensa o comportamenti ripetitivi osservati in un animale non equivalgono rispettivamente a depressione, schizofrenia o autismo nell’essere umano. La straordinaria precisione biologica dell’optogenetica non elimina i limiti dei modelli sperimentali utilizzati per rappresentare fenomeni psicopatologici complessi.
L’idea di poter intervenire con la luce sui circuiti cerebrali responsabili di una malattia è affascinante, ma siamo ancora lontani dall’impiego clinico dell’optogenetica nel trattamento ordinario delle patologie neurologiche e, soprattutto, psichiatriche.
Per rendere fotosensibile una popolazione neuronale occorre infatti introdurre nelle cellule il gene che codifica l’opsina, generalmente mediante un vettore virale. È inoltre necessario far arrivare la luce alle cellule interessate. Nel cervello profondo questo comporta problemi tecnologici, biologici ed etici considerevoli.
Una prima importante dimostrazione nell’essere umano è tuttavia già arrivata dalla neurologia della visione. Nel 2021 un trattamento optogenetico ha consentito a una persona divenuta cieca a causa di una retinite pigmentosa di recuperare parzialmente alcune capacità visive.
Non significa che siamo prossimi a trattare nello stesso modo la depressione o la malattia di Parkinson, ma dimostra che il principio può essere trasferito, almeno in particolari condizioni, dall’animale all’essere umano.
L’impatto clinico più importante dell’optogenetica potrebbe tuttavia essere diverso da quello che il suo nome suggerisce.
Non è infatti necessario immaginare che il futuro della psichiatria sia costituito da fibre ottiche impiantate nel cervello. L’optogenetica può soprattutto aiutarci a identificare quali cellule e quali circuiti devono essere modulati, fornendo informazioni che potranno poi essere utilizzate attraverso tecnologie differenti: stimolazione cerebrale profonda, stimolazione magnetica transcranica, ultrasuoni focalizzati, sistemi di neurostimolazione closed-loop o nuovi interventi farmacologici.
Una recente roadmap internazionale sulla traduzione clinica dell’optogenetica sottolinea proprio questa duplice possibilità: una traduzione diretta, nella quale l’optogenetica diventa essa stessa trattamento, e una traduzione indiretta, probabilmente molto più ampia, nella quale le conoscenze ottenute attraverso l’optogenetica permettono di sviluppare altre terapie.
Il Nobel 2026 riconosce dunque qualcosa di più di una nuova tecnica di laboratorio. Riconosce un cambiamento nel modo in cui possiamo interrogare il cervello.
Dopo averlo osservato, registrato e rappresentato attraverso immagini sempre più sofisticate, possiamo oggi intervenire selettivamente su alcuni dei suoi circuiti e verificare quali conseguenze produce quella modificazione. Per neurologia e psichiatria significa avvicinarsi a una comprensione non soltanto correlazionale, ma sempre più causale e circuitale del rapporto tra cervello, comportamento e disturbo mentale.
Ed è probabilmente questa, ancor più della possibilità di “accendere i neuroni con la luce”, la vera portata della rivoluzione optogenetica.
Riferimenti bibliografici
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