L'andamento della ricerca sui disturbi del neurosviluppo fa supporre che molte cause genetiche non siano state ancora identificate. Circa la metà delle condizioni includenti disabilità intellettiva non ha ancora una causa nota. Come intuibile la mancanza di una spiegazione etiopatogenetica può avere un impatto negativo su molti aspetti dell'evoluzione del disturbo, degli interventi terapeutici, della vita della persona che ne è portatrice e della sua famiglia.
Da qualche giorno alcuni bambini con disabilità intellettiva possono dare un nome e una causa alla loro condizione e sperare così in interventi terapeutici precoci che ne migliorino la prognosi o ne allevino i sintomi. Si tratta della “Sindrome da aploinsufficienza di YY1”, scoperta da un gruppo di ricerca internazionale coordinato da Giuseppe Testa e Bert de Vries, dell’Università Statale di Milano, dell'Istituto Europeo di Oncologia di Milano e dell'Università Radboud di Nimega.
YY1 è l'acronimo del gene Ying Yang 1, già noto in oncologia per il suo coinvolgimento nella genesi di diversi tumori, tra cui i carcinomi della mammella e della prostata. Il suo nome si deve al suo effetto alternato di attivazione o disattivazione di molti altri geni in base al contesto cellulare e agli stimoli ambientali, condizionando così sia processi fisiologici che patologici, come appunto il neurosviluppo o la cancerogenesi. Il gene è risultato coinvolto anche in alcune vie principali del metabolismo glicidico.
Il termine aploinsufficienza indica una condizione di mancanza del 50% di un prodotto genico, causata per lo più da una mutazione in eterozigosi, in cui il prodotto residuo non è sufficiente a svolgere la sua funzione. L’aploinsufficenza risulta patogena quando riguarda un gene che codifoca per una proteina che deve interagire con altre proteine in uno schema di proprozioni quantitative fisse.
Nell'essere umano la presenza di due copie di uno stesso gene, oltre a contribuire alle differenze tra individui, sembra garantire la capacità di funzionamento anche quando una copia sia mancante, il che spiega anche perchè ognuno di noi possa essere portatore sano di malattie a trasmissione autosomica recessiva. C’è quindi da domandarsi perchè per YY1, come per alcuni altri geni, la mancanza di una sola copia risulti patogena. Ciò è legato anche al cosiddetto fenomeno dell’espressività variabile, che caratterizza molte malattie a trasmissione autosomica dominante causate da aploinsufficienza.
Lo studio, finanziato da AIRC, Telethon, ERC, Ministero Salute e Regione Lombardia, è stato pubblicato pochi giorni fa sulla rivista American Journal of Human Genetics e ha chiarito che le mutazioni di YY1 alterano l’espressione genica e lo stato dell’acetilazione della cromatina, la sostanza attorno a cui è avvolto il DNA, nelle cellule del sistema nervoso centrale, a partire dalle prime fasi del suo sviluppo. L’acetilazione degli istoni, ovvero delle proteine che costituiscono la cromatina e che servono a compattare il DNA in maniera ordinata, è un meccanismo chiave per la corretta attività dei geni. In ambito oncologico farmaci capaci di inibire o favorire l’acetilazione sono già in fase avanzata di sperimentazione clinica.
Il fenotipo della sindrome, oltre a disabilità intellettiva, include ritardo di crescita intrauterina, problemi d'alimentazione, problemi comportamentali, dismorfismo cranio-faciale e altre dismorfogenesi congenite, di intensità e pervasività variabili. In due casi è stato diagnosticato anche un disturbo dello spettro autistico.
Una relazione fra mutazioni di YY1, alterazioni di HCFC1 (Host Cell Factor C1, proteina coinvolta nella trascizione dei geni), iperproduzione di astrociti e riduzione della crescita neuronale era già stata osservata nel 2012 da un gruppo di ricercatori del Centro di Genetica e Patologia Molecolare di Adelaide (Australia).
RIFERIMENTI
- Gabriele M, Vulto-van Silfhout AT, Germain PL, et al. YY1 Haploinsufficiency Causes an Intellectual Disability Syndrome Featuring Transcriptional and Chromatin Dysfunction. Am J Hum Genet. 2017 Jun 1;100(6):907-925.
- Huang L, Jolly LA, Willis-Owen S, et al. A noncoding, regulatory mutation implicates HCFC1 in nonsyndromic intellectual disability. Am J Hum Genet. 2012 Oct 5;91(4):694-702.