Le Variazioni del Numero di Copie di un gene [Copy Number Variations (CNVs)] sono polimorfismi della lunghezza del DNA e sono dovute al ripetersi delle copie di un gene in numero diverso da quello della maggior parte degli individui. In base alla diversa vilnerabilità dei loci genici su cui insorgono, queste mutazioni possono aumentare più o meno consistentemente il rischio di sviluppare una malattia o un disturbo.
Ricerche recenti evidenziano che le CNVs sono tra i fattori associati all'insorgenza di Disabilità Intellettiva (DI), schizofrenia e Disturbi dello Spettro Autistico (DSA) e che alcune sono comuni alle tre condizioni.
Negli individui con DI la prevalenza di schizofrenia risulta 3-4 volte superiore rispetto alla popolazione generale e numerose evidenze suggeriscono che questa comorbilità sia in continuità con la tendenza della schizofrenia a determinare disturbi cognitivi e alterazioni del neurosviluppo. L’esplorazione delle caratteristiche anatomiche cerebrali di persone affette da schizofrenia, mediante tecniche di risonanza magnetica e d'analisi morfometrica delle circonvoluzioni (cfr. indice di girificazione), ha evidenziato alterazioni del volume delle aree amigdalo-ippocampali e della morfologia delle aree prefrontali legate al QI premorboso, cioè al funzionamento cognitivo precedente l'insorgenza del disturbo psicotico.
La Professoressa Derks dei Dipartimenti di psichiatria delle Università di Utrecht e Amsterdam ha collaborato per anni con ricercatori di altre prestigiose Università del mondo [Ontario, Cambridge e Boston (Massachusetts), New York, Antwerp (Belgio), Edimburgo, Glasgow e Aberdeen (Regno Unito), Brisbane (Australia)] nell'indagare il numero di CNVs in persone con DI (circa 130) con e senza schizofrenia. In questo studio le CNVs di estensione superiore a 1 Mb sono risultate più frequenti nelle persone con schizofrenia e DI mentre non sono state registrate differenze fra i due gruppi per le duplicazioni di estensione superiore a 100 kb. Inoltre nelle persone con schizofrenia e DI sono state scoperte sette grandi duplicazioni e due delezioni sul cromosoma 15q11.2 (18.5-20.1 Mb). Il coinvolgimento di questa regione cromosomica nella genesi della schizofrenia era già stato evidenziato qualche anno fa da un grande studio dell’International Schizophrenia Consortium (ISC) su un campione di 2114 persone, di cui 1130 casi e 984 controlli.
L'indagine internazionale capitanata dalla Derks sembra indicare anche che le alterazioni della regione 15q11.2 determino un rischio di sviluppo di diverse malattie neurologiche e psichiatriche trasmissibile alla progenie. Infatti nella genealogia di una persona con schizofrenia, QI basso e duplicazioni nel cromosoma 15q11.2, sono stati individuati casi di DI lieve, schizofrenia, disturbi dell'udito, retinite pigmentosa e cataratta. Le duplicazioni sono state individuate in tutti i 10 familiari affetti da un disturbo, degli 11 per i quali è stato possibile effettuare un indagine genetica. Questo fenotipo patologico complesso, che comprende disfunzioni cognitive, emotive, visive e uditive, si avvicina a quelli osservati nelle ciliopatie, malattie ereditarie caratterizzate da difetti delle cilia cellulari, nanomacchine naturali, composte da oltre 600 proteine, fondamentali per lo sviluppo delle cellule e per la loro corretta connessione con altre cellule e con tutto l'ambiente biologico circostante.
La constatazione che le CNVs del cromosoma 15q11.2 siano presenti in persone con schizofrenia indipendentemente dalla compromissione del QI ha portato gli autori ad ipotizzare che l’associazione schizofrenia e DI rappresenti una grave forma di schizofrenia e non una condizione di comorbilità o una categoria diagnostica distinta.
RIFERIMENTI
- Derks EM, Ayub M, Chambert K, Del Favero J, Johnstone M, MacGregor S, Maclean A, McKechanie AG, McRae AF, Moran JL, Pickard BS, Purcell S, Sklar P, StCLair DM, Wray NR, Visscher PM, Blackwood DHR. 2013. A Genome Wide Survey Supports the Involvement of Large Copy Number Variants in Schizophrenia With and Without Intellectual Disability. Am J Med Genet Part B 162B:847–854.
- International Schizophrenia Consortium. 2008. Rare chromosomal deletions and duplications increase risk of schizophrenia. Nature 455: 237–241.
- Bonnici HM, William T, Moorhead J, Stanfield AC, Harris JM, Owens DG, Johnstone EC, Lawrie SM. 2007. Pre-frontal lobe gyrification index in schizophrenia, mental retardation and comorbid groups: An automated study. Neuroimage 35:648–654.
- Sanderson TL, Best JJ, Doody GA, Owens DG, Johnstone EC. 1999. Neuroanatomy of comorbid schizophrenia and learning disability: A controlled study. Lancet 354:1867–1871.