Polimorfismi delle subunità del recettore NMDA (N-Metil-D-Aspartato) sono stati identificati in persone con schizofrenia, disturbi dello spettro autistico e disabilità intellettiva.
Studi neurofisiologici su queste condizioni cliniche hanno rilevato sincronizzazioni neuronali con frequenze gamma anomale (30–80 Hz) e poco compatibili con un buon funzionamento cognitivo e sensoriale, soprattutto rispetto alla working memory ed al binding percettivo.
Si ritiene infatti che la frequenza elettrica corticale, che prende il nome di oscillazione gamma, sia la risultante della sincronizzazione dei picchi di attività di interneuroni e che abbia un ruolo fondamentale nelle funzioni cognitive di base, come l'attenzione e l'elaborazione sensoriale.
Deficit della sincronizzazione gamma sono stati associati ad alcuni sintomi core della schizofrenia e dei disturbi dello sviluppo intellettivo e relazionale, resistenti ai trattamenti. Tale associazione sembra mediata da un difetto dell'equilibrio fra l'impulso eccitatorio ed inibitorio (E/I) e da disfunzioni del signaling GABAergico, soprattutto a livello degli interneuroni a picco rapido parvalbumina positivi.
Anormalità simili nell'oscillazione gamma possono indicare la presenza di anomalie dei circuiti neuronali comuni a vari disturbi del neurosviluppo e possono rappresentare un nuovo marcatore biologico per trattamenti precoci e specifici.
Un gruppo di ricercatori del Dipartimento di Psichiatria dell'Università di Pennsylvania (Philadelphia) ha recentemente studiato la relazione fra la sincronizzazione gamma, il signaling E/I e i fenotipi comportamentali in topi con ridotta espressione della subunità NR1 del recettore NMDA. In questi animali l'ipofunzione costituzionale di NMDA ha determinato una perdita dell'equilibrio E/I, un aumento dell'eccitabilità delle cellule piramidali ed un depauperamento selettivo degli interneuroni parvalbumina positivi. Le modifiche cellulari nel signaling E/I sono risultate legate a comportamenti target: infatti l'alterazione dell'equilibrio E/I è risultata associata a deficit del rapporto segnale-rumore delle gamma evocate acusticamente e le anormalità delle frequenze gamma hanno predetto deficit della working memory spaziale e delle capacità di scelta sociale. Il baclofen, agonista del recettore GABAB, ha migliorato l'equilibrio E/I, ha riproporzionato il rapporto segnale-rumore delle gamma e ha fatto regredire significamente i deficit comportamentali.
Questi dati confermano l'esistenza di un'attività neuronale corticale di facile rilevazione e di grande rilievo clinico, che può rappresentare un marcatore biologico per gli screening preclinici e le terapie individualizzate del prossimo futuro in un'ampia gamma di disturbi psichiatrici che condivide endofenotipi legati a difetti del signaling del recettore NMDA.
RIFERIMENTI
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